Dibetes mellitus

欧米ではこれまで、空腹時血糖(FPG)や経口ブドウ糖負荷試験(oral glucose tolerance test；OGTT)による糖尿病診断を行ってきた。シンポジウムで、診断基準におけるHbA1cの活用について検討してきた専門家委員会委員長の David Nathan氏（ハーバード・メディカル・スクール、写真）は、この2つの指標とHbA1cを比較検討した試験結果（DETECT-2など）を解説しつつ、HbA1cの指標としての優位性およびHbA1c測定法の有用性を強調し、新たな診断基準にHbA1cを採用した根拠を示した。

　特に、(1)糖尿病の基本的概念である持続性高血糖は、空腹時血糖値や食後2時間血糖値などでは代表できず、現行の指標の中ではHbA1cが最も適切である、(2)HbA1cの測定は、空腹時採血や負荷試験を必要としない、(3)現行の治療目標はHbA1cに基づいており、診断でもHbA1cを使った方が診断と治療の間に連続性が認められる−−などを指摘、HbA1cによる新診断基準への理解を求めた。
　
　HbA1cのカットオフ値については、4月にDiabetologia誌で発表された「Relationship between glycated haemoglobin and microvascular complications: is there a natural cut-off point for the diagnosis of diabetes?」の成果を提示。「6.5％以上」との結論に至った根拠を解説した。

Cycle

Amyloidosis

Insulin resistant syndrome

インスリン抵抗性

インスリン抵抗性は高インスリン血症をきたす。高インスリン血症は以下の機序により生活習慣病の原因となる。
o 肝臓のVLDL産生増加をきたし、高中性脂肪血症をひきおこす。
o 腎尿細管への直接作用によりナトリウム貯留を引き起こし高血圧を発症させる。
o 血管内皮細胞を増殖させ、アテローム性動脈硬化症を発症させる。

インスリン抵抗性患者においてサイトカイン、特に脂肪細胞の分泌するアディポサイトカインの異常が明らかとなってきている。すなわちアディポネクチンの低下と、TNF-α、PAI-1、レジスチンの増加である。

インスリン抵抗性の発現には腸間膜の脂肪沈着が重要といわれている。腸間膜脂肪組織で合成された脂肪酸は直接肝に送られ、肝での中性脂肪合成を促進する。

インスリン抵抗性の原因として、タンパク質折りたたみ異常によって生じる小胞体ストレスが原因として提唱され、注目を集めている。


●インスリン受容体異常症の種類
（１）Ａ型インスリン受容体異常症：
「Ａ型は黒色表皮症、多毛、polycystic ovaryなど、高アンドロジェン血症による症状が認められることが多い。 （２）Ｂ型インスリン受容体異常症：
「B型はSjögen症候群、PSSなど自己免疫疾患を伴うことが多い。」



[Ａ型]
診断基準[Ａ型]
（1987年、厚生省ホルモン受容体機構調査研究）
＜１＞臨床症状：
１．若年層、とくに女子に多い。
２．耐糖能の低下
３．黒色表皮（acanthosis nigricans）を伴うことが多い。
４．多毛、原発性無月経、多嚢胞卵巣（polycystic ovary）を伴うことがある。
＜２＞検査所見：
１．ブドウ糖負荷試験における耐糖能の低下
２．血漿インスリンまたはＣペプチドの高値
３．外因性インスリンに対する反応の低下
４．インスリン受容体抗体はない。
５．血液細胞、脂肪細胞において、インスリン結合能の低下が認められる。
６．培養細胞においても同様のインスリン結合能の低下を認める。
（培養細胞）＝皮膚線維芽細胞やＥＢウイルスより形質転換したリンパ球。
＜３＞除外規定：
１．以下の疾患による２次的受容体異常。
　　　　(a)成長ホルモン過剰
　　　　(b)副腎皮質ホルモン過剰
　　　　(c)インスリン非依存性糖尿病
　　　　(d)単純性肥満
　　　　(e)肝疾患
２．原発性インスリン受容体異常を伴うもの。
　　　　(a)leorechaunism
　　　　(b)Rabson-Mendenhall症候群
３．lipoatrophic diabetes　Werner症候群
　　筋緊張性ジストロフィー
４．異常インスリン血症
　　家族性高プロインスリン血症



[Ｂ型]
診断基準[Ｂ型]
（1987年、厚生省ホルモン受容体機構調査研究班）
＜１＞臨床症状：
１．成人、女子に多い。
２．インスリン抵抗性糖尿病ないし軽度の耐糖能の低下。
３．但し、時には低血糖を主徴候とすることもある。
４．他に自己免疫疾患を伴うことが多い。
　　　　(a)Sjögen症候群
　　　　(b)ＰＳＳ
　　　　(c)ＳＬＥ
５．黒色表皮症（acanthosis nigricans）を伴うことが多い。
＜２＞検査所見：
１．血糖：耐糖能の低下を認める。但し、低血糖を来す場合もある。
２．血漿インスリンor　Ｃペプチドの高値
３．外因性インスリンに対する反応低下
４．患者血液細胞のインスリン受容体の結合能の低下を認める。
５．インスリン受容体抗体が証明できる。
６．血沈亢進、γ-グロブリンの増加、他の自己抗体が陽性
＜３＞除外規定：
１．以下の疾患による２次的受容体異常。
　　　(a)成長ホルモン過剰
　　　(b)副腎皮質ホルモン過剰
　　　(c)インスリン非依存性糖尿病
　　　(d)単純性肥満
　　　(e)肝疾患
２．lipoatrophic diabetes　Werner症候群
　　筋緊張性ジストロフィー
３．異常インスリン血症
　　家族性高プロインスリン血症
４．他の原因のよる低血糖：
　　(a)インスリノーマ
　　(b)インスリン自己免疫症候群




二次的にインスリン抵抗性を起こす病態

* B型インスリン受容体異常症
* 妖精症
* 脂肪萎縮症候群
* 先端巨大症
* クッシング症候群
* 原発性アルドステロン症
* 褐色細胞腫
* 肝硬変
* その他…ストレス、感染、妊娠、内服ステロイド

Glycogen storage disease(GSD)

1. von Gierke病、糖原病I型
グルコース-6-リン酸の脱リン過程の障害により肝腫大、腹満が生後数か月頃から目立つ。
低血糖とそれに基づく痙攣が5才頃まで続き次第に改善する。皮下脂肪の沈着、アシドーシス、高尿酸血、出血傾向をみるが脾腫はない。知能障害も少ない。
幼児期の低血糖を管理すれば予後はさほど悪くないが高尿酸血による腎障害、高脂血、狭心症などに注意を要する。


2. Pompe病、全身型糖原病、糖原病II型

α-1、4-グルコシダーゼの先天的障害によるもので全身に病変が及び心、肝、筋肉、脾、腎、神経系、副腎、甲状腺などにグリコーゲンが蓄積するが高脂血や低血糖はない。
乳児型は出生2か月以後に心、肝、舌の肥大、呼吸障害、筋力低下が現れる。半数に心雑音をききCPK、GOT、LDHが高値になるが尿中グルコシダーゼの定量とpHの低下で診断できる。平均寿命は5年で心不全などで死亡しやすい。
小児型は四肢の脱力、筋萎縮などで発見され肝腫は著しくないことがある。CPKアイソザイム異常で診断されるが心筋障害のため20才頃までに死亡しやすい。成人型は舌の肥大、筋力低下、筋萎縮などで壮年期以後に発見され肝、心の肥大を欠くが呼吸筋障害で呼吸不全に陥ることはある。


3. Forbes病、Cori病、糖原病III型

amino-1、6-glucosidaseなどの欠損による。乳幼児期から肝腫大、低血糖、成長障害がみられるがI型に比して軽く筋力低下や心肥大もみないことが多い。予後もさはど悪くない。


4. Andersen病、糖原病IV型
　
分枝酵素の欠損で肝、筋、腎、脾、腸、神経系などヘグリコーゲンが蓄積する。発育の遅延があり肝脾腫、筋力低下で気づかれる。門脈高血圧、食道静脈瘤を伴った肝硬変として消化管出血、GOTやLDHの高度上昇がみられる。3才頃までに死亡しやすい。

5. McArdle病、糖原病V型
　　
骨格筋のglycogen phosphorylase活性の欠如による。小児期から筋の易疲労、運動時の有痛性硬直がみられるが休息で回復する。筋萎縮は大腿、肩に多く頚、上腕にもみられる。CPK、GOT、LDH、アルドラーゼ値が上昇し運動後にミオグロビン尿がみられる。運動を避ければ予後は悪くない。


6. Hers病、糖原病VI型
　　
肝phosphorylaseの異常により肝腫大、腹部膨満が著明になりコレステロール、中性脂肪、GOTが時に高値になる。低血糖や肝腫は欠くことが多い。


7. Tarui病、糖原病VII型

垂井により報告された。骨格筋phosphofructokinaseの先天的異常によりV型と似た筋力低下がみられる。運動により筋の脱力、硬直、動悸が数分後に現れ休息を要する。ミオグロビン尿、CPK、GOT、LDHの軽度上昇をみとめるが予後は良好である。


8. 糖原病VIII型

最も軽症の糖原病といわれ肝phosphorylase-kinaseの欠損による。



９
VI型とよく似て肝腫大以外にはほとんど症状がない。低血糖例も少なく年長になれば肝腫も縮小するので予後は悪くない。

Diabetes mellitus

◎糖尿病とそれに関連する耐糖能低下*の成因分類（JDS 1999）
I．1型（β細胞の破壊、通常は絶対的インスリン欠乏に至る）　　　 A.自己免疫性 B.特発性


II．2型（インスリン分泌低下を主体とするものと、インスリン抵抗性が主体でそれにインスリンの相対的不足を伴うものなどがある）


III．その他の特定の機序、疾患によるもの
A.遺伝因子として遺伝子異常が同定されたもの
（1）膵β細胞機能にかかわる遺伝子**
　　 インスリン遺伝子（異常インスリン症、異常プロインスリン症）
　　 HNF-4α遺伝子（MODYl）
　　 グルコキナーゼ遺伝子（MODY2）
　　 HNF-1α遺伝子（MODY3）
　　 IPF-1遺伝子（MODY4）
　　 HNF-1β遺伝子（MODY5）
　　 ミトコンドリアDNA（MIDD）
　　 アミリン遺伝子
　　 その他

（2）インスリン作用の伝達機構にかかわる遺伝子異常
　　 インスリン受容体遺伝子（A型インスリン抵抗性症候群、妖精症、Rabson-Mendenhall症候群ほか）
　　 その他



B.他の疾患、条件に伴うもの

（1）膵外分泌疾患
　　 膵炎、外傷/膵摘出術、腫瘍、ヘモクロマトーシス、その他
（2）内分泌疾患
　　 クッシング症候群、先端肥大症、褐色細胞腫、グルカゴノーマ、
　　 アルドステロン症、甲状腺機能亢進症、ソマトスタチノーマ、その他
（3）肝疾患***
　　 慢性肝炎、肝硬変、その他
（4）薬剤や化学物質によるもの
　 　グルココルチコイド、インターフェロン、その他
（5）感染症
　　 先天性風疹、サイトメガロウイルス、Epstein-Barrウイルス、
　　Coxsackieウイルス、Mumpsウイルス、その他
（6）免疫機序によるまれな病態
　 　インスリン受容体抗体、Stiffman症帳群、インスリン自己免疫症候群、その他
（7）その他の遺伝的症候群で糖尿病を伴うことの多いもの
　　 Down症候群、Prader−Willi症候群、Turner症候群、Klinefelter症候群、
Werner症候群、Wolfram症候群、セルロプラスミン佃下症、
　　 脂肪萎縮性糖尿病、筋強直性ジストロフイー その他


IV．妊娠糖尿病（GDM）

Dietetic Tx for diabetic nephropathy

糖尿病性腎症の食事療法


九州大学糖尿病シラバス

Diabetes mellitus

［劇症1型糖尿病］
　1 型糖尿病は2型糖尿病に比べると発病からインスリン療法が必要になるまでの期間が短いものですが、その1型糖尿病のなかでもとくに急激に発病するタイプがあることが近年わかり、それを劇症1型糖尿病と呼ぶようになりました。1型糖尿病の患者さんの約2割が該当すると考えられています。発病と同時にインスリンの分泌がほぼ完全になくなってしまうために、著しい高血糖、ケトアシドーシスなどの危険な状態になります。このため直ちに治療を始めないと生命が危ぶまれます。
　診断時の検査では、血糖値が極めて高いにもかかわらず、HbA1Cなどの長期間の血糖コントロールの指標はほとんど正常であることが特徴です。また、これまでは1型糖尿病の発病と関係があるとされていた自己抗体などの検査は、陰性のケースが多いこともわかっています。このほか、通常の1型糖尿病は小児や若年者に多く発病しますが、劇症1型糖尿病は成人に多く、とくに女性の場合は妊娠中の発病が多い傾向があります。


劇症１型糖尿病診断基準

下記１〜３のすべての項目を満たすものを劇症１型糖尿病と診断する。

1. 糖尿病症状発現後１週間前後以内でケトーシスあるいはケトアシドーシスに陥る（初診時尿ケトン体陽性、血中ケトン体上昇のいずれかを認める。
2. 初診時の（随時）血糖値が288mg/dl (16.0mmol/l) 以上であり、かつHbA1c値＜8.5%である。
3. 発症時の尿中Ｃペプチド＜10mg/day、または、空腹時血清Ｃペプチド＜0.3ng/ml かつ グルカゴン負荷後（または食後２時間）血清Ｃペプチド＜0.5ng/ml である。

＜参考所見＞

A) 原則としてGAD抗体などの膵島関連自己抗体は陰性である。

B) ケトーシスと診断されるまで原則として１週間以内であるが、１〜２週間の症例も存在する。

C) 約98%の症例で発症時に何らかの血中膵外分泌酵素（アミラーゼ、リパーゼ、エラスターゼ１など）が上昇している。

D) 約70%の症例で先行感染症状（発熱、上記道炎症状、消化器症状など）を認める。

E) 妊娠に関連して発症することがある。

劇症型糖尿病調査委員会が実施した疫学調査に基づき、劇症１型糖尿病に関するシンポジウム(2004.2.14)において、劇症１型糖尿病の新しいスクリーニング基準（外来初診時に劇症１型糖尿病を疑い、精査を進める基準）と診断基準が提示された。





経口血糖降下剤の作用機序

SPIDDM(slowly progressive insulin dependent diabetes mellitus)

1型糖尿病の発病はふつう急激なものですが、なかには発病から数年間インスリン分泌がある程度保たれていて、初めのうちは2型糖尿病と同じような状態を示し、徐々にインスリン分泌が減少して最終的にインスリン依存状態に至るケースがあり、緩徐進行型（slowly progressive）1型糖尿病と呼ばれています。一般に1型糖尿病は小児や若年者に多く発病しますが、このタイプは成人後に発病することのほうが多いものです。

Metabolic Syndrome

高脂血症ゴロ


借りてきた

○高脂血症の特徴

甲子園決勝戦
１回、ツーアウトを奪われ、劣勢になるも
２塁打と家族の応援で再び優勢、
スリーバント失敗で「アウトッ！！」と言われ劣勢になるも
４番バルデス、意外にも勇敢で
５回にバルデス、ツーアウトでも優勝を決める！！！

甲子園決勝：高脂血症

　　１：１型高脂血症
　　回：カイロミクロン↑
　　ツーアウトを奪われ：アポ蛋白Ⅱ欠損
　　劣勢：常劣遺伝

　　２：２型高脂血症
　　塁打：LDL↑　と　LDLレセプター欠損
　　家族の：家族性高脂血症(Ⅱa型のこと)
　　再び：２b(も忘れずに・・・・汗)
　　優勢：常優遺伝

　　スリー：３型高脂血症
　　バント：β-バンド↑
　　「アウトッ！！」と言われ：アポ蛋白 E 異常
　　劣勢：常劣遺伝

　　４番：４型高脂血症
　　バルデス：VLDL
　　意外：異化障害(主にTGの異化障害)
　　勇敢：常優遺伝

　　５：５型高脂血症
　　回：カイロミクロン
　　バルデス：VLDL
　　ツーアウトでも：アポ蛋白Ⅱ欠損
　　優勝：常優遺伝



○高脂血症の治療方法

すごいビブラートで、家族参観で目立ちましょう！！

すごい：４、５、１型
ビブラート：クロフィブレートで治療

家族参観：家族性高コレステロール血症（２a、２b型）、３型
目立ちましょう：メバロチン

参考：上述した高脂血症の特徴(甲子園決勝編)と併用して覚えれば高脂血症は完璧ですよね？？？
高脂血症では基本的に運動療法や食事療法による治療だそうですが、
難治例や、家族性高コレステロール血症には薬剤療法が適応になるそうです。
また、メバロチンはHMG-CoA還元酵素抑制剤のことです。




「すごいビブラート」だけでも覚える負担減った

DM

Hyperlipidemia

高脂血症は脂質異常症へ

名称変更だそうで

従来(画像)のとは違い

新指針では、

LDL≧140
TG ≧150
HDL < 40

を脂質異常症と診断